Nederlands
Een verzameling van pagina's met Nederlandstalige inhoud
'Stiff-person'-syndroom
Moersch-Woltmannsyndroom
Stiff-Person Syndroom Symptomen, Oorzaken, Behandeling
Vermomd virus werpt nieuw licht op diabetes
er bestaan ook erfelijke vormen
Het ‘stiff-person’-syndroom is een zeldzaam ziektebeeld, waarbij de patiënt zich presenteert met pijn en verstijving van de lage rug. Dit is een veelvoorkomende klacht op het spreekuur en een neurologische diagnose wordt meestal niet direct overwogen. Wanneer de klachten van stijfheid zich uitbreiden naar de romp en de benen en er aanvalsgewijze, zeer pijnlijke krampen ontstaan, moet stiff-personsyndroom overwogen worden. Wij beschrijven de ziektegeschiedenis van twee patiënten met stiff-personsyndroom.
Het stiff-man syndrome (Moersch-Woltmannsyndroom) is een zeer zeldzame aandoening van het zenuwstelsel. Het is een aandoening van de overgang van zenuw naar spier (neuronmusculaire overgang), die wordt gekenmerkt door toenemend samentrekken van spieren. Hierdoor ontstaan hevige spasmen.
Meestal zijn de onderrug en de benen aangedaan. Vooral de manier van lopen is aangetast; deze is traag, onhandig en mechanisch. De aangedane spieren worden samengetrokken en raken verdraaid. In ernstige gevallen leidt dit zelfs tot botbreuken.
Het stiff-man syndrome ontstaat meestal bij mensen tussen de 40 en 60 jaar. De aandoening komt voor bij ongeveer 1 op de miljoen mensen.
Bron: gezondvgz.nl
Stiff-Person Syndroom Symptomen, Oorzaken, Behandeling
Stiff-person syndroom (SPS) is een zeldzame neurologische aandoening met gebruik van een auto-immuunziekte.
Stiff-Person-syndroom wordt gekenmerkt door wisselende spierstijfheid in de romp en ledematen en een verhoogde gevoeligheid voor prikkels zoals geluid, aan te raken, en emotionele nood, die kan verrekenen spierspasmen. Abnormale houdingen, vaak voorover gebogen en verstijfde, kenmerkend zijn voor de aandoening. Mensen met een Stiff-Person-syndroom kunnen ook in meer of mindere mate worden gehinderd om te lopen of te verplaatsen, of ze zijn bang om het huis te verlaten, omdat straatgeluiden, zoals het geluid van een hoorn, kan leiden tot spasmen en valt.
website: medwob
Vermomd virus werpt nieuw licht op diabetes
Is insulineafhankelijke diabetes een besmettelijke ziekte? Nee, maar als je er aanleg voor hebt kan een virusinfectie wel een rol spelen, zo luidt de opzienbarende conclusie van een groep Leidse onderzoekers. Ze vonden op een ingenieuze manier een virus dat ‘in de ogen’ van een afweercel veel lijkt op een insulineproducerende cel. Zó veel, dat de afweercellen ook deze cellen kunnen gaan aanvallen, met suikerziekte als gevolg. Zonder het extreem zeldzame ‘stiff man syndrome’ was dit mechanisme waarschijnlijk nog lang onbekend gebleven.
Het humaan cytomegalovirus is een algemeen voorkomend, maar vrij onschuldig lid van de herpesfamilie. De helft van de bevolking komt als kind al met het virus in aanraking en echt ziek wordt bijna niemand ervan. Een eenmaal binnengedrongen virus blijft levenslang in het lichaam aanwezig. Dat is niet zo erg, want vrijwel alleen mensen met een verzwakte afweer hebben last van de infectie. Zo leek het althans.
Onderzoek bij de afdeling Immunohematologie en Bloedtransfusie (IHB) van het LUMC levert sterke aanwijzingen dat het virus een sleutelrol speelt bij het ontstaan van type 1 diabetes. De groep publiceert haar bevindingen deze week op de website van het tijdschrift PNAS (Proceedings of the National Academy of Science).
Het begon met een bloedmonster
“Het begon met een bloedmonster dat we kregen van een Schotse neuroloog”, zegt dr. Bart Roep, wetenschappelijk onderzoeker bij de afdeling IHB. “Dat kwam van een patiënte met het zeldzame ‘stiff man syndrome’ – ik noem het meestal SMS. Ze woonde op een eiland, één van de Hebriden. We hadden speciaal om bloed van een dergelijke patiënt gevraagd omdat er sterke aanwijzingen waren dat de oorzaken van SMS en type 1 diabetes heel dicht bij elkaar liggen. Ruim een derde van de SMS-patiënten krijgt op een gegeven moment diabetes. Opmerkelijk, want de symptomen lijken in niets op elkaar.”
Het ‘stiff man syndrome’ is een bijzondere ziekte. Niet alleen omdat deze erg zeldzaam is – er zijn wereldwijd hooguit enkele honderden gevallen beschreven – maar ook vanwege de vreemde symptomen die erbij horen. Roep: “Als onverwacht de bel gaat, kun je verstijven van schrik. Dat is normaal en het duurt maar een fractie van een seconde. Bij een patiënt met SMS kan zo een verstijving minutenlang aanhouden. Zo iemand heeft voortdurend last van stijfheid, vooral in situaties die spanningen met zich meebrengen. Het is een ernstige, invaliderende ziekte. Van de symptomen weet ik verder niet zoveel af – ik ben geen neuroloog – maar over de immunologische achtergrond kan ik wel het een en ander vertellen.”
Het probleem bij SMS, vertelt de onderzoeker, is een gebrek aan de neurotransmitter GABA (de Engelse afkorting voor gamma-aminoboterzuur). Deze stof remt de overdracht van signalen tussen zenuwcellen. Een spier die opdracht krijgt zich samen te trekken, houdt daar dankzij GABA ook weer snel mee op. Zonder GABA blijft het signaal ‘samentrekken’ gehandhaafd. Roep: “Zenuwcellen maken GABA met behulp van het enzym GAD65. En daar zit de storing bij deze patiënten: ze maken antistoffen tegen het enzym, waardoor het zijn werk niet meer kan doen. Bij de Schotse patiënte circuleerden die antistoffen in gigantische hoeveelheden en ze had dan ook heel ernstige klachten.”
‘Snuffelen’ en aanvallen
Bij type 1 diabetes is er ogenschijnlijk iets heel anders aan de hand. Cellen van het afweersysteem vallen de eilandjes van Langerhans aan (groepjes insulineproducerende cellen in de alvleesklier) en vernietigen ze. Zonder insuline kan het lichaam geen glucose uit het bloed opnemen: de patiënt heeft diabetes. De verantwoordelijke afweercellen, T-cellen, zijn bij hun aanvallen afhankelijk van het celoppervlak van hun slachtoffers. Daarop zitten zogenaamde HLA-moleculen (HLA staat voor Human Leucocyte Antigen). Ze zien er uit als een soort klemmetjes, die stukjes van andere eiwitten uit de cel aan de buitenwereld presenteren.
T-cellen ‘snuffelen’ aan alle cellen die ze tegenkomen en vallen de cel aan als ze een bepaalde combinatie van HLA met een eiwitbrokstuk herkennen. Een T-cel reageert maar op één type HLA, en dan nog alleen als er een bepaald stukje eiwit in vastgeklemd zit.
Van HLA zijn er veel verschillende typen, waarvan sommige een verhoogde kans op diabetes met zich meebrengen. HLA-DR3 is zo’n type. Het wordt opvallend veel gevonden bij lijders aan type 1 diabetes, en ook bij SMS-patiënten met deze ziekte. Erfelijke ziektes dus? Zo zwart-wit kun je het niet stellen, waarschuwt Roep: “Ze verhogen de kans, maar zijn niet dé oorzaak van de ziekte. Er is meer nodig, en dat is nu juist waar we naar op zoek waren.”
T-cellen van diabetespatiënten herkennen blijkbaar een combinatie van HLA met een stukje eiwit dat in de insulineproducerende cellen voorkomt. Welk eiwit? Uit het feit dat opvallend veel SMS-patiënten diabetes ontwikkelen kwam de gedachte voort dat het misschien om hetzelfde GAD65 zou gaan, zegt Roep. Waarom dan toch zo’n verschillend ziektebeeld? “Het verschil zit ’m in het type reactie van het immuunsysteem. Bij SMS worden er antilichamen gevormd, bij diabetes gaat het om een T-celrespons. Je ziet dat daardoor heel andere cellen getroffen worden: bij SMS zijn het de motorische zenuwcellen, bij diabetes de eilandjes van Langerhans.”
Tegenpolen onderdrukken elkaar
De twee afweerreacties die Roep noemt, zijn een soort tegenpolen die elkaar onderdrukken. Zijn er veel antilichamen tegen een stof, dan zullen er weinig T-cellen tegen diezelfde stof zijn. Toch was het de onderzoekers juist om de T-cellen te doen bij het bloed van de Schotse patiënte: “We wilden díe cellen isoleren en opkweken die gericht waren tegen GAD65. Daarvan waren er heel weinig, maar het lukte toch. Met de geselecteerde T-cellen is de groep van chemicus Jan Wouter Drijfhout aan de slag gegaan, om precies uit te zoeken op welke structuur ze reageren.” (Hun werkwijze, volgens een zelf ontwikkelde techniek, wordt uitgelegd in het toelichtende kader ‘Kralenkettingen rijgen…’ bij dit artikel – red.).
Het laboratoriumwerk van assistent in opleiding Bert Hiemstra leverde een profiel op van het stukje eiwit waar de T-cellen van de Schotse patiënte op reageren, mits het wordt aangeboden door HLA van het type DR3. Een sliertje van negen aminozuren (de bouwstenen van eiwitten) is nodig, waarvan een aantal aminozuren essentieel is en sommige andere juist onbelangrijk. In theorie kan dit type T-cel ongeveer een miljoen verschillende eiwitfragmenten herkennen.
Met het herkenningsprofiel van de T-cel gingen de onderzoekers op zoek naar passende eiwitfragmenten. “Via internet kun je een computerprogramma alle bekende eiwitten laten bekijken, op zoek naar een passend stukje”, licht Drijfhout toe. “Dat lukte pas echt na een hoop gedoe. Maar het was de moeite waard: we vonden een aantal interessante eiwitten. Het menselijke GAD65 zat daar natuurlijk ook tussen, anders zouden we iets niet goed hebben gedaan. Dat was namelijk het eiwit waarmee de T-cellen geselecteerd waren.”
Stukje van een onmisbaar eiwit
In totaal vonden de onderzoekers 259 eiwitten die een passend stukje hadden. Verrassend veel, vonden ze zelf. Er stonden ook eiwitten van bacteriën en virussen op die lijst. Omdat al heel lang wordt vermoed dat diabetes een vergissing van het immuunsysteem als reactie op een infectie zou kunnen zijn, kregen die eiwitten speciale aandacht. De onderzoekers maakten de bewuste stukjes na en boden ze via HLA-DR3 aan de T-cellen aan. Eén eiwitfragment bleek voor de T-cellen aantrekkelijk: een stukje van een onmisbaar eiwit van het humaan cytomegalovirus.
Was daarmee bewezen dat de T-cellen, die een infectie met dit virus genereren, ook de insulineproducerende cellen aanvallen? “Nee, bewijs kun je het niet noemen”, aldus Bart Roep. “Maar het is wel een erg sterke aanwijzing. Die aanwijzing werd nóg sterker toen we het hele eiwit maakten en dat aanboden aan antigeenpresenterende cellen – dat zijn cellen waar veel HLA op zit, die dus gespecialiseerd zijn in het verknippen van eiwitten en het presenteren van de stukjes aan T-cellen. Het bleek dat ze het eiwit op de juiste plaats knippen om het bewuste eiwitfragment los te krijgen, en dat ze het inderdaad via HLA-DR3 uit de cel lieten steken. Voor mij is dat genoeg om dit een heel belangrijke ontdekking te vinden. Vooral ook omdat we dit virus helemaal niet verdachten; we vonden het bij toeval.”
Bewijslast steeds groter
Toen hun onderzoek het cytomegalovirus eenmaal in het verdachtenbankje had geplaatst, gingen Roep en zijn collega’s in de wetenschappelijke literatuur op zoek naar verbanden tussen het virus en diabetes. Ook dat vergrootte de bewijslast: “In het tijdschrift The Lancet vonden we een tien jaar oude studie waarin een epidemiologisch verband werd gevonden. Bovendien vonden we literatuur waaruit bleek dat dit virus specifiek in staat is om zenuwcellen, insulineproducerende cellen en afweercellen te infecteren. Maar het aller-leukste was een studie bij muizen. Onderzoekers hadden die geïnfecteerd met een muizen-cytomegalovirus en geconstateerd dat het afweersysteem van die beestjes vervolgens ontspoorde: het ging de eilandjes van Langerhans aanvallen!”
Vermommingen zijn heel gewoon in de natuur. Kameleons nemen de kleur van hun omgeving aan, vlinders doen hun best om op boomschors te lijken en veel vliegende insecten die op een wesp lijken doen in werkelijkheid geen vlieg kwaad. Zoiets is ook aan de hand bij het virus, maar dan op moleculair niveau, denkt Roep: “Een virus heeft er baat bij om veel op zijn gastheer te lijken, want dat vermindert de kans op een agressieve reactie van het afweersysteem. Bij een patiënt die diabetes ontwikkelt ‘trapt het immuunsysteem er niet in’ en zet het toch de aanval in. Maar daarmee heeft het lichaam dus vooral zichzelf te pakken.”
‘Vergissing’ van het immuunsysteem
Een infectie met het humaan cytomegalovirus kan dus een ‘vergissing’ van het immuunsysteem veroorzaken die tot diabetes leidt. Type 1 diabetes is een ziekte die drietiende procent van de bevolking krijgt, dus ruim 50 duizend Nederlanders. De helft van hen krijgt de aandoening op volwassen leeftijd. Zouden kinderen voortaan ingeënt moeten worden tegen dit virus? Roep: “Nou ja, dit opent in ieder geval de weg naar preventie van diabetes, in plaats van de symptoombestrijding waar we nu van afhankelijk zijn. Dan kun je inderdaad denken aan het inenten van kinderen tegen het virus. Uiteraard met een vaccin waar het eiwit waar we het net over hadden niet in zit, want anders lok je de reactie die je wilt vermijden juist uit.”
Tot slot: heeft de patiënte met wie het allemaal begon nog iets aan dit onderzoek? “Nee”, zegt Roep, “maar achteraf bleek wel dat ze een keer met een ernstige cytomegalovirus-infectie opgenomen is geweest, in de periode voordat ze SMS kreeg. Bij volwassenen heeft zo’n infectie vaak veel grotere gevolgen dan bij een kind.” Heeft het late tijdstip van infectie te maken met haar woonplaats, een afgelegen eiland? “Verrek, daar had ik nog niet bij stilgestaan”, reageert de onderzoeker. “Dat zou heel goed kunnen.” Met de vrouw gaat het overigens wel beter dan aan het begin van het onderzoek, vertelt hij: ze heeft diabetes gekregen, waardoor het immuunrespons is verschoven. Daarmee is ook de SMS verdwenen. Roep: “Het klinkt gek, maar die vrouw was heel blij, hoewel ze er dus diabetes voor in de plaats kreeg.”
Suikerziekten type 1 en 2
Diabetes mellitus, ofwel suikerziekte, is eigenlijk niet één maar twee ziekten. Vroeger sprak men van jeugddiabetes en ouderdomsdiabetes. Toen er meer bekend werd over de oorzaken van de ziekten, bleek echter dat ook ouderen het eerste type diabetes kunnen krijgen. Tegenwoordig wordt er onderscheid gemaakt tussen diabetes mellitus type 1 en type 2.
Bij lijders aan diabetes 1 raken de zogenaamde eilandjes van Langerhans in de alvleesklier aangetast en stopt de productie van insuline. Het lichaam kan daardoor steeds slechter suiker opnemen uit het bloed. Diabetes 2, ook wel insulineonafhankelijke diabetes genoemd, komt vooral bij volwassenen met overgewicht voor. Insuline is er dan wel, maar de lichaamscellen reageren er minder sterk op, waardoor er ook bij deze vorm van diabetes te weinig suiker uit het bloed wordt opgenomen. (EV)
Kralenkettingen rijgen door chemisch met bolletjes te goochelen
Een eiwit lijkt op een lange ketting, waarvan de kralen aminozuren heten. Er bestaan twintig verschillende aminozuren, waardoor er een bijna oneindig aantal uiteenlopende ‘kralenkettingen’ mogelijk is. Afweercellen (T-cellen) herkennen peptiden, dat zijn stukjes eiwit van ongeveer tien aminozuren lang. Die moeten echter wel op de goede manier worden aangeboden: door een specifiek HLA-molecuul, aan de buitenkant van een andere cel. T-cellen zijn te isoleren en op te kweken. Hoe zoek je uit welke eiwitfragmenten zo’n T-cel kan herkennen? Chemicus dr. Jan Wouter Drijfhout legt het uit. Een eenvoudig recept is het niet.
“Wat wij doen kun je zien als kralenkettingen rijgen van twintig kleuren kraaltjes, met je ogen dicht. We maken in één keer vier miljoen verschillende soorten kettingen, van elk een paar miljard stuks. Dat gaat als volgt: je neemt vier miljoen kleine plastic bolletjes, die gaan dienen om de identieke kettingen bij elkaar te houden. Verdeel ze over twintig bakjes en ‘beplak’ alle bolletjes met het eerste aminozuur, in ieder bakje een ander aminozuur. Vervolgens haal je alle bolletjes eruit, je schudt ze goed door elkaar en verdeelt ze weer over de twintig bakjes. Dan plak je er een tweede aminozuur aan, je gooit ze weer bij elkaar en verdeelt ze opnieuw. In elke ronde plak je dus een nieuw kraaltje aan de ketens. Dat doe je tien keer, of meer als je langere ketens wilt hebben. Nu heb je vier miljoen bolletjes bedekt met aminozuurketens, waarbij de samenstelling van de ketens voor ieder bolletje weer anders is. Geen twee bolletjes hebben immers dezelfde geschiedenis.”
Nu alleen nog even testen welk van de peptiden de T-cel kan herkennen. Ook dat gaat in stappen, vertelt Drijfhout. “Je verdeelt de bolletjes over een paar honderd bakjes en doet er een beetje zuur bij, waardoor ongeveer een kwart van de hoeveelheid peptidesliertjes loslaat. In ieder bakje stop je vervolgens identieke T-cellen, waarvan je dus wilt weten wat ze kunnen herkennen, en daarnaast cellen die de losse peptidesliertjes aan de T-cellen kunnen aanbieden via hun HLA. Je kunt testen of de T-cellen inderdaad iets herkennen. Is dat zo, dan weet je dat je met de bolletjes uit dat bakje moet doorgaan – het is er meestal maar één, of nul als je pech hebt.’’
“Je verdeelt de bolletjes uit het ‘positieve bakje’ over zeventig nieuwe bakjes en doet weer een testronde, waarbij er weer een enkel bakje positief uit de test te voorschijn komt. De bolletjes daaruit verdeel je nog een keer, zodat in ieder bakje maar één bolletje zit. De positieve reactie die je dan krijgt, wijst het bolletje aan waar een aminozuurketen op zit die de T-cel kan herkennen. Met een ander apparaat kunnen we vervolgens de aminozuurvolgorde van het peptide aan dat bolletje aflezen. Om te testen of het klopt, maken we de keten nog een keer na en kijken of de T-cel er inderdaad op reageert.”
Klaar? Nee, zegt de chemicus: “Je hebt nu nog maar één van de vele eiwitfragmenten gevonden die jouw T-cel kan herkennen. Wat je daarna doet is gericht peptiden maken, waarbij telkens één aminozuur vervangen is door een ander. Op elke plek heb je twintig keuzes, en het gaat om een peptide van tien aminozuren, dus je moet tweehonderd peptiden maken. Die test je weer allemaal: hapt de T-cel of niet? Uiteindelijk levert dat een profiel van de voorkeuren van deze T-cel: op die plek moet dit specifieke aminozuur zitten, op de volgende plek maakt het niet uit, op plek nummer drie kun je kiezen uit deze drie aminozuren, enzovoort. In totaal blijkt een T-cel ongeveer een miljoen verschillende peptidenketens te kunnen herkennen. Dat lijkt misschien niet zo’n specifieke herkenning, maar bedenk wel: één miljoen weten te onderscheiden van tweehonderd biljoen andere mogelijkheden is een hele prestatie!” Met het herkenningsprofiel van de T-cel is het vervolgens mogelijk om op te zoeken welke passende peptiden er uit de natuur bekend zijn. En daar was het allemaal om begonnen. (EV)
Bron: pagina bestaat niet meer op het internet